Malattia Di Alzheimer

E’ una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce la memoria e le facoltà cognitive.

Tale malattia è caratterizzata dalla presenza di placche amiloidi diffuse e dalla degenerazione neurofibrillare (grovigli neurofibrillari).

Le placche amiloidi si formano in seguito alla deposizione di β-amiloide, un peptide di 44 amminoacidi derivante dal clivaggio anomalo di un peptide molto più lungo. La deposizione di β-amiloide è responsabile della formazione delle placche senili (fase preclinica). Si formano probabilmente in alcune regioni dell’encefalo ed in particolare a livello dell’ippocampo (memoria) e dell’amigdala (attenzione). La trasformazione delle placche senili in placche diffuse (fase clinica) è conseguente a fenomeni degenerativi perifericamente alle placche senili. In virtù della localizzazione delle placche senili (ippocampo e amigdala) l’esordio clinico di questa malattia si identifica con un deficit più o meno grave della sfera cognitivo-mnemonica.

La tossicità della β-amiloide si estrinseca attraverso la produzione di radicali liberi. La β-amiloide presente nelle placche è in grado di attivare le cellule della microglia con conseguente rilascio di ossidanti, quali NO, derivanti dall’attivazione dell’iNOS (NO + O2-ׂà ONOO-).

L’inibizione del complesso IV da parte della β-amiloide determina una aumento di elettroni che vengono ceduti all’ O2 dal complesso Q piuttosto che al complesso IV inibito. Di conseguenza si ha la riduzione parziale dell’ossigeno ad anione superossido.

Si ha accumulo di ferro nei neuroni che presentano anomalie del citoscheletro determinate dagli accumuli intracellulari di materiale fibrillare (grovigli neurofibrillari) costituito da Filamenti Elicoidali Appaiati (FEA), derivati da una proteina patologicamente iperfosforilata (proteina TAU).

Le caratteristiche che accomunano la sostanza β-amiloide e la proteina TAU, che entrano rispettivamente nella costituzione delle placche amiloidi e dei grovigli neurofibrillari, sono due:

-          insolubilità, che determina precipitazione e quindi accumulo;

-          resistenza all’azione degli enzimi proteolitici, che determina irreversibilità della lesione.

La β-amiloide deriva dal precursore APP che è una proteina glicosilata di membrana costituita da un dominio extracellulare N-terminale, un dominio citoplasmatico C-terminale e un dominio transmembrana. Il peptide β/A4 (β-amiloide) è costituito da una porzione del dominio transmembrana e un breve segmento adiacente del dominio extracellulare. E’ ovvio quindi che il peptide β/A4 derivi da un’alterata proteolisi (clivaggio) dell’APP.

Le vie del metabolismo dell’APP sono due:

-          una via lisosomiale. Il clivaggio dell’APP è effettuato dagli enzimi lisosomiali;

-          una via secretasica. La normale proteolisi delle proteine APP avviene ad opera dell’enzima α-secretasi.

Un’alterazione, quindi, di tali vie metaboliche, può determinare la formazione del peptide β/A4. Evidenze sperimentali hanno dimostrato che in caso di Morbo di Alzheimer la funzione dei lisosomi dei neuroni corticali è alterata e la proteolisi del peptide APP è catalizzata dalle β- e γ-secretasi piuttosto che dall’α-.

Un’altra ipotesi patogenetica si basa sulla convinzione che un’aumentata sintesi di APP possa essere alla base di un’eccessiva produzione di β/A4. Tale convinzione deriva da osservazioni condotte su pazienti effetti da Trisomia 21. Questi pazienti hanno una copia extra del gene APP e di conseguenza una maggiore incidenza ed una comparsa più precoce dell’Alzheimer.

Per quanto riguarda la proteina TAU, un’inappropriata o eccessiva fosforilazione la trasformerebbe nella proteina A68 che entra nella costituzione dei filamenti elicoidali appaiati e, di conseguenza, dei grovigli neurofibrillari.

La sintomatologia della malattia è rapportabile ad un deficit colinergico. Si ha, infatti, una ridotta attività dell’enzima colina-acetiltrasferasi (CAT). La CAT catalizza la sintesi dell’ Ach da acetil-coA e colina. La riduzione dell’attività della CAT (del 30% inferiore al normale) è localizzata nella corteccia temporale, che rappresenta peraltro una delle sedi più colpite dalle alterazioni neurologiche nel morbo di Alzheimer. Si ha, inoltre, un deficit di somatostatina, si riduce la concentrazione di somatostatina intraneuronale.

La diagnosi di Malattia di Alzheimer è clinica. Non esiste, infatti, nessun test di conferma, a parte la biopsia cerebrale che raramente trova una giustificazione etica (estremamente lesiva e pericolosa). L’unico risultato significativo è stato il riscontro di una riduzione dei livelli liquorali di somatostatina.

La terapia è volta a prevenire l’anomala fosforilazione della proteina TAU e quindi la formazione della proteina A68 e la sua deposizione nei grovigli neurofibrillari; è volta, inoltre, a prevenire la degradazione del peptide APP a livello lisosomiale. Ad esempio, le clorochine determinano un aumento del PH all’interno dei lisosomi e quindi una diminuzione delle idrolasi acide lisosomiali.